北京时间7月25日，恒瑞医药自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）联合阿帕替尼（艾坦®）（“双艾”）对比索拉非尼用于治疗晚期不可切除肝细胞癌的全球多中心III期临床研究（CARES-310研究）主论文在线发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀》（The Lancet，IF：168.9）[1]。该研究由南京金陵医院秦叔逵教授牵头开展，全球13个国家/地区的95家中心共同参与。这是肿瘤学领域中国学者主导的国际性III期临床研究首次问鼎《柳叶刀》主刊。
该研究结果显示，“双艾”组合一线治疗晚期肝癌具有显著的生存获益和可耐受的安全性，中位总生存期（mOS）达到22.1个月[1]，为目前已经公布数据的晚期肝癌一线治疗关键研究中位OS最长的治疗方案[2]。
正是基于该研究的出色成果，“双艾”已于今年初获得中国国家药监局（NMPA)批准用于晚期肝细胞癌一线治疗，这是我国和全球首个获批的用于治疗晚期肝细胞癌的PD-1抑制剂与小分子抗血管生成药物的组合。
公司积极推动“双艾”组合走向国际，项目团队已完成与美国食品药品监督管理局（FDA）的多轮沟通，现已进入在美国递交新药上市申请阶段。此前，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌适应症已获得美国FDA孤儿药资格认定。
中位总生存期达22.1个月
“双艾”为晚期肝癌患者带来显著生存获益
根据GLOBOCAN 2020公布数据，肝癌为全球第6位高发肿瘤，死亡率高居第3[3]。我国是肝癌高发的国家，发病和病死人数约占全球的50%[4]。为肝癌患者提供全新有效的治疗手段，已经成为临床上未满足的迫切需求。
作为一项国际多中心关键性III期临床研究，CARES-310研究由秦叔逵教授牵头主导，全球13个国家和地区的95家中心共同参与，旨在确证“双艾”用于晚期肝癌一线治疗的有效性与安全性。
从入组人群来看，本项研究入组包含Vp4癌栓的人群，试验组与对照组基线特征平衡，试验组（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼）BCLC-C期患者比例达86%，74%患者出现大血管浸润和/或肝外转移，AFP≥400ng/ml患者比例为35%，吻合晚期肝癌患者的临床特征。此外，试验组（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼）入组患者ECOG PS评分1分患者比例达56%，乙型肝炎病毒（HBV）感染者占比76%，均高于既往其它同类研究，患者基线特点符合肝癌诊疗现状，更贴近于临床实际。
研究结果显示[1]，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”）相较于索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌实现了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）全面显著获益，中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月（对照组仅3.7个月），降低疾病进展风险48%；中位总生存期（mOS）为22.1个月（对照组仅15.2个月），降低死亡风险38%。OS是晚期肝癌最重要的疗效评价指标之一，也是金标准，CARES-310研究中“双艾”组合为目前已经公布数据的晚期肝癌一线治疗关键研究中位OS最长的治疗方案。“双艾”组合起效快，中位缓解时间（mTTR）仅1.9个月（对照组3.7个月）；“双艾”治疗组客观缓解率（ORR）为25%（RECIST v1.1标准），中位缓解持续时间（mDoR）14.8个月，可为更多晚期肝癌患者后续治疗提供更多可能性；而安全性方面，“双艾”组合整体未出现新的不良事件信号，可以控制。
“双艾”研究再展风采
恒瑞创新屡获国际学术认可
卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发的人源化PD-1单克隆抗体，于2019年5月获批上市，已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤种中获批了9个适应症，其中8个适应症已纳入国家医保目录，为获批适应症和覆盖瘤种数量均领先的国产抗PD-1产品。阿帕替尼是恒瑞医药开发的一款针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2014年10月获批上市，已在中国获批治疗晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌和肝细胞癌。
“双艾”方案是恒瑞医药自主研发的创新药物组合，作用机制上协同增效。临床前研究表明低剂量阿帕替尼可促进免疫抑制微环境重塑为有利于提高治疗有效率的免疫支持型微环境，与具有增强T细胞效应功能和细胞毒性作用的卡瑞利珠单抗联合使用具有协同抗肿瘤的作用。临床I期和II期研究进一步验证了该机制的科学合理性，并且确定了以低剂量250mg阿帕替尼为起始剂量联合卡瑞利珠单抗治疗肝细胞癌可发挥协同增效的抗肿瘤作用，实现“1+1＞2”的治疗效果。
此次研究成果见刊《柳叶刀》主刊，充分体现了国际学术界对恒瑞创新能力和“双艾”组合的认可。除此次荣登《柳叶刀》之外，CARES-310研究早在2022欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，就以大会口头报告形式，首次发布了“双艾”用于治疗晚期不可切除肝细胞癌的结果数据。
“双艾”组合多点发力
恒瑞医药用创新守护生命健康
除了在肝癌治疗领域，“双艾”还在食管癌、胃癌、黑色素瘤、子宫内膜癌和肺癌等不同瘤种进行研究，分别取得积极成果，亮相国际舞台，成为恒瑞医药践行“科技为本，为人类创造健康生活”使命的强有力的证明。可以相信未来“双艾”组合将继续在更广泛癌种治疗的探索中前行，有望造福更多肿瘤患者。
“双艾”亮眼成绩背后，是恒瑞医药锚定创新、勇于开拓的韧劲。近十年，公司累计研发投入292亿元，位居全国医药行业之前列。公司还在连云港、上海、美国和欧洲等地设立14个研发中心，全球研发团队达5000余人。除了持续深耕传统优势的肿瘤领域，公司还在代谢性疾病、感染疾病、自身免疫疾病、疼痛管理及心血管疾病等方面发力，不断丰富创新药物研发布局。
公司稳步推进国际化。目前已开展近20项创新药国际临床试验，其中氟唑帕利等多项国际多中心临床试验已进入III期。除了卡瑞利珠单抗外，创新药Edralbrutinib片、海曲泊帕均已获得美国FDA孤儿药资格认定，有望加速海外上市的步伐。同时，公司也积极推进具有自主知识产权的创新药海外授权，推动医药创新成果惠及全球患者。
目前，恒瑞医药获批上市的自研创新药总数多达13款、合作引进创新药2款，还有80多个自主创新产品正在临床开发，260多项临床试验在国内、外开展，已形成了上市一批、临床一批、开发一批的良性循环。
未来，恒瑞医药将继续坚持“以患者为中心”的理念，重创新，强研发，力争研制出更多更好的新药，服务健康中国，惠及全球患者。
注释：
[1].https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)00961-3/fulltext
[2].非头对头比较
[3]. Hyuna Sun, Jacques Ferlay, Rebecca L. Siegel, et al. Global Cancer Statistics 2020. CA CANCER J CLIN.2021;71:209-249
[4].中国临床肿瘤学会指南工作委员会．CSCO原发性肝癌诊疗指南. 2022.北京：人民卫生出版社，2022.
